Il 46° Meeting della Società Europea di Fibrosi Cistica si è tenuto a Vienna dal 7 al 10 Giugno e vi ho potuto partecipare attivamente, come ogni anno a partire dal 1981, grazie al supporto dell’Associazione.

La lettura in plenaria che ha aperto il meeting è stata tenuta dal  Prof. Nicholas Simmonds (del centro adulti del Brompton Hospital), che ha parlato del futuro della cura della Fibrosi Cistica. Stiamo vivendo un periodo straordinario a seguito dell’introduzione nella pratica clinica dei modulatori della proteina CFTR, che oggi possono essere prescritti a oltre il 70% dei pazienti con FC. Sebbene questi farmaci innovativi non possano portare a una guarigione definitiva, la malattia è stata profondamente trasformata. C’è pero’ ancora molto da fare in termini di ricerca clinica per poter affrontare al meglio problematiche nuove che stanno emergendo in relazione all’uso sempre più allargato dei nuovi farmaci, che hanno rappresentato uno dei fili conduttori del congresso.

Sappiamo che la correzione del difetto della proteina CFTR (valutata indirettamente mediante le concentrazioni di cloro nel sudore) si mantiene in corso di terapia con modulatori, come spiegato dal Prof. Pierre Regis Burgel (del Centro Adulti, Cochin Hospital, Parigi). I valori di Cloro nel sudore si mantengono più bassi rispetto a quelli rilevati prima di iniziare la terapia, indicando il recupero dell’attività della proteina CFTR e sono ben documentati, dal punto di vista clinico, gli effetti benefici sulla funzione polmonare, le riacutizzazioni respiratorie, la necessità di trapianto polmonare e la sopravvivenza. Può persistere però un certo grado di infezione e infiammazione delle vie respiratorie, ed è quindi necessario proseguire un attento monitoraggio, e nei pazienti in terapia con antibiotici per via inalatoria è sconsigliata la sua sospensione.

È logico quindi pensare a modalità di cura diverse a seconda che i pazienti abbiano iniziato precocemente o tardivamente la terapia con modulatori o che non l’abbiano iniziata affatto.

Nel breve termine, dunque, si sta procedendo con le cure finora utilizzate per i diversi gradi di severità della malattia, rispondendo in tempo reale ai fabbisogni di ricoveri (che si sono ridotti significativamente) e di visite ambulatoriali, trattando efficacemente le infezioni polmonari e modificando rispetto al passato alcune raccomandazioni, come quelle dietetiche ed eventualmente quelle di fisioterapia. In corso di terapia con modulatori però è frequente una riduzione dell’espettorato, necessario per l’analisi microbiologica che permette di identificare i germi presenti e la loro sensibilità agli antibiotici (antibiogramma). Ciò può rendere più difficile raccogliere questo prezioso materiale biologico e scegliere il trattamento più idoneo per le infezioni polmonari, per cui sono in corso studi per stabilire quale sia la modalità più efficace per ottenerlo.

Con il passare del tempo si prevede che aumenteranno i pazienti con malattia lieve, per i quali saranno necessari nuovi standard di cura che prevedano anche linee guida per i problemi emergenti; tra cui quelli metabolici in relazione al miglior assorbimento intestinale, che pur rappresentando un fattore estremamente positivo, rende necessario modifiche nell’approccio dietetico, evitando di prescrivere a tutti una dieta ipercalorica e iperlipidica e prescrivendo invece un apporto calorico personalizzato, in base alle reali necessità di ciascun paziente, evitando così sovrappeso e obesità la cui frequenza è  in aumento.

Nel lungo termine, si ritiene che la FC verrà curata sempre più spesso ambulatorialmente, i problemi da affrontare saranno soprattutto di natura extra polmonare (che sono quelli che rispondono meno ai modulatori e ai quali è stato dato ampio spazio al congresso, con una revisione completa dei risultati finora ottenuti fatta dal Prof. Bradley Quon della British Columbia University, di Vancouver) e quelli legati all’invecchiamento. Saranno sempre più rare le forme gravi di malattia, per cui si porrà il problema di mantenere le capacità di curarle adeguatamente in tutte le loro polimorfe manifestazioni.

In un altro simposio il prof. Simmons ha parlato del ruolo e delle possibili modalità del monitoraggio a distanza nella FC (telemedicina), affrontando il tema dei reali vantaggi del suo impiego rispetto alle cure standard finora utilizzate.

Come premessa, è stato citato un trial clinico pubblicato nel 2017, che aveva coinvolto 267 pazienti randomizzati al trattamento standard o a un approccio diverso con monitoraggio a distanza consistente in spirometria e valutazione dei sintomi mediante specifici questionari, al fine di identificare e trattare più precocemente le esacerbazioni polmonari. Lo studio ha dato risultati deludenti, non evidenziando alcuna differenza nei valori di FEV1 dopo un anno tra i due gruppi di pazienti.

Ciò nonostante, il monitoraggio domiciliare ha avuto un forte rilancio durante la pandemia da SARS-CoV2, e la Cystic Fibrosis Foundation americana, cosi come molte altre associazioni di pazienti, tra cui la nostra, hanno sponsorizzato diversi programmi di monitoraggio a distanza fornendo spirometri, saturimetri, bilance per uso domiciliare. Queste esperienze hanno spesso dato origine nei pazienti al desiderio di modificare i programmi di cura, integrando l’approccio tradizionale con elementi di telemedicina.

Uno studio recente, condotto in UK, ha arruolato 88 pazienti, randomizzati in 2 gruppi (come nello studio sopracitato), che sono stati seguiti per un anno: trattamento tradizionale con visite ambulatoriali regolari e ricoveri al bisogno oppure monitoraggio domiciliare dei sintomi e del FEV1 due volte alla settimana. Il numero delle riacutizzazioni diagnosticate è stato più elevato nel gruppo sottoposto  a monitoraggio e questo ha portato a una riduzione dei costi per il sistema sanitario, per una loro diagnosi più precoce e un quadro clinico meno severo, con possibilità di trattamento antibiotico per bocca, anziché per via endovenosa.
La maggioranza dei pazienti ha considerato utile il monitoraggio domiciliare, in quanto si è sentita più controllata e protetta, e solo per una minoranza questo è stato causa di ansia e depressione che hanno portato alla sua interruzione.

Sono stati quindi presentati i risultati di un sondaggio condotto sul servizio virtuale offerto ai pazienti adulti seguiti al Brompton Hospital.  Tale servizio che, oltre alla spirometria e alla valutazione del peso, include anche saturimetria, esami a domicilio, raccolta dell’espettorato, è stato apprezzato, con preferenza per i controlli a distanza, che consentirebbero discussioni più chiare e schiette con i membri del team; sono stati identificati anche alcuni fattori tecnici (connessione audio e video subottimali, scarse competenze informatiche) e  temporali (lunghe attese tra un paziente e l’altro) sui cui si deve lavorare ancora per migliorare il servizio. Anche l’invio dei controlli spirometrici  è stato subottimale rispetto all’atteso.

Per il futuro si prospetta la creazione di un servizio ibrido, con il 50% delle visite in presenza e il rimanente 50% come visite virtuali, avendo però ben chiara la necessità di essere flessibili in base alle condizioni del paziente e consapevoli del fatto che la telemedicina non può’ sostituire tutte le attività che possono rendersi necessarie per la cura della FC.

Infine nella seduta plenaria di chiusura del congresso, il Prof. Eithan Kerem (della Hebrew University – Hadassah di Gerusalemme) ha mostrato i dati del Registro europeo di FC (ECFPR) evidenziando le modificazioni cui sono andati incontro negli ultimi 10 anni.

Il Registro europeo include attualmente i dati del 2021 relativi a 51.168 pazienti residenti in 40 paesi, ma i dati longitudinali mostrati si riferiscono a 47.176 pazienti per i quali erano disponibili anche i dati del 2011 per effettuare il confronto dopo 10 anni. Questi dati mostrano che nell’ultimò decennio si è verificato un graduale ma significativo miglioramento del FEV1 in tutti i gruppi di età considerati, e anche nei pazienti con infezione cronica da pseudomonas, diabete e malnutrizione. Per quanto riguarda specificatamente l’anno 2021, è evidente un significativo incremento del FEV1 associato alla introduzione nella pratica clinica della triplice terapia (Elezacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor).

Il numero di pazienti adulti è quasi raddoppiato nel corso del decennio e ne è atteso un ulteriore e progressivo aumento. I dati del registro mostrano anche che i pazienti stanno globalmente meglio, come indicato dalla riduzione della frequenza di malattia polmonare avanzata con FEV1 inferiore al 40% del predetto, emottisi importante, infezione cronica da pseudomonas, diabete e malnutrizione; e anche dalla riduzione dell’uso di alcune terapie, per esempio l’ossigenoterapia.

Questa analisi dei dati del Registro europeo ha permesso anche di evidenziare chiaramente che i migliori risultati in termini di funzione respiratoria, frequenza di infezione cronica da pseudomonas, stato nutrizionale e aspettativa di vita si osservano nei paesi europei a più alto reddito, nei quali è anche più elevato l’accesso alla terapia con modulatori. Emerge quindi con urgenza la necessità di eliminare i fattori responsabili di questa disparità, garantendo a tutti i pazienti in Europa e nel mondo un equanime accesso a centri specialistici con personale esperto e disponibilità di tutti i farmaci essenziali per la cura della FC, inclusi i modulatori.

Vi è quindi spazio per ulteriore miglioramento clinico, soprattutto quando saranno disponibili nuove terapie in grado di correggere il difetto di base per i pazienti a cui i modulatori non possono essere prescritti e che, sempre in base ai dati del Registro, in Europa rappresentano più del 20% del numero totale.

Di queste nuove terapie si è parlato in vari simposi, e senza sostanziali novità rispetto a quanto riferito al NACFC di Filadelfia che si è svolto pochi mesi fa (nel Novembre 2022) e di cui vi ho ampiamente riferito in un mio precedente report. Va segnalata però la bellissima lettura tenuta in sessione plenaria dal Prof Eric Alton, professore di Medicina Respiratoria e Terapia Genica all’Imperial College di Londra e che da anni dirige lo UK Gene Therapy Consortium, organizzando e finanziando la maggior parte dei trial di terapia genica finora svolti.

Il titolo della sua lettura ‘Gene therapy in CF: the holy grail? allude a un obiettivo intensamente desiderato da lungo tempo, ma estremamente difficile da raggiungere. Sono state illustrate le caratteristiche di alcuni trial che sono in corso. Il Consortium sta per avviare il primo trial di terapia genica che utilizzerà come vettori i lentivirus opportunamente modificati, che offrirebbero numerosi vantaggi in termini di efficacia e durata di espressione del gene trasferito,  senza aver dato finora problemi di tollerabilità e sicurezza.

Carla Colombo, Consulente Scientifico di LIFC Lombardia.