I farmaci modulatori della proteina CFTR sono piccole molecole capaci di correggere, almeno in parte, il difetto di base della FC e includono farmaci potenziatori (che aumentano l’apertura del canale CFTR) e correttori (che migliorano il traffico della proteina CFTR alla membrana cellulare).

La triplice combinazione Elezacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI), resasi disponibile dapprima per i pazienti con più di 12 anni e portatori di almeno una mutazione F508del (Luglio 2021) e successivamente anche per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni (Settembre 2022), è risultata sicura ed efficace, con benefici superiori a quelli ottenuti con i modulatori prima disponibili sulla malattia polmonare e sulla funzione della proteina CFTR (valutata in base alla riduzione delle  concentrazioni di cloro nel sudore). Questi benefici sono risultati duraturi e l’osservazione prolungata in studi condotti dopo l’approvazione di ETI (studi post-marketing) ha potuto anche documentare una riduzione della necessità di trapianto e della mortalità.

Tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti in terapia con ETI raggiungono concentrazioni di cloro nel sudore analoghe a quelle che si osservano nei portatori sani, che, come noto, sono portatori di una sola mutazione del gene CFTR e non hanno sintomi. Ciò ha fatto pensare che fosse possibile sviluppare farmaci modulatori ancora più efficaci, in quanto capaci di aumentare ancora di più l’attività di CFTR.

Ed è proprio stato questo lo scopo del programma di sviluppo della nuova triplice combinazione Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor. Una combinazione che aveva i presupposti di indurre un maggior recupero dell’attività della proteina CFTR da parte del nuovo correttore Vanzacaftor e anche il vantaggio di necessitare di una sola somministrazione giornaliera, grazie alla più lunga emivita del nuovo potenziatore  Deutivacaftor (VX-561). Esperimenti in vitro (studi preclinici) in cellule epiteliali bronchiali ottenute da donatori affetti da Fibrosi Cistica hanno documentato che rispetto a ETI, la nuova triplice combinazione Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor induce in effetti sia un aumento della quantità di proteina CFTR mutata presente in membrana, che un aumento nel trasporto del Cloro, indicando un miglioramento sia del traffico che della funzione della proteina.

Per la sperimentazione di questa tripla combinazione di nuova generazione (denominata brevemente “vanza triple”), è stato avviato un vasto programma di fase 3, articolato in due trial randomizzati, della durata di 52 settimane, in soggetti di età superiore a 12 anni (SKYLINE2e SKYLINE3) e un terzo trial della durata di 24 settimane, senza gruppo controllo (in aperto), che ha arruolato bambini di età compresa tra 6 e 11 anni (trial RIDGELINE 105).

Nel trial SKYLINE2 sono stati arruolati 398 soggetti, portatori di una mutazione F508del e di una mutazione a funzione minima, mentre nel trial SKYLINE 3 (al quale hanno contribuito anche i due Centri di Milano) sono stati arruolati 543 soggetti con diversi genotipi: omozigoti F508del, eterozigoti composti per F508del e mutazione di gating oppure mutazione a funzione residua, infine senza F508del e invece portatori di una mutazione responsiva a ETI. In entrambi i trial la randomizzazione a ricevere ETI o “vanza triple” è stata preceduta in tutti i pazienti da un trattamento con ETI per 4 settimane. Mentre il trattamento con “vanza triple” è risultato avere un’efficacia simile rispetto a ETI per quanto riguarda il miglioramento della funzione respiratoria (FEV1), l’effetto sulle concentrazioni di cloro nel sudore (e quindi sul recupero dell’attività della proteina CFTR) è stato più marcato nel gruppo di pazienti trattati con “vanza triple”, con percentuali più elevate di soggetti con valori inferiori ai valori soglia per la diagnosi di FC (<60 mmol/L) o addirittura nel range di normalità (<30 mmol/L) rispetto a quelle riscontrate nel gruppo di pazienti trattati con ETI.

Il trial RIDGELINE 105 nei bambini ha valutato in primo luogo la sicurezza di “vanza triple”, ma anche la sua efficacia rispetto a ETI. Anche nei bambini, i valori di FEV1 osservati in corso di terapia con ETI sono stati mantenuti in corso di terapia con “vanza triple”, e l’effetto sulle concentrazioni di cloro nel sudore è stato ancora più marcato, con raggiungimento di valori < 60 mmol/L nel 95% dei casi e < 30mmol/L nel 53% dei casi.

La riduzione delle concentrazioni di Cloro nel sudore a valori inferiori a 30mmol/L è stato un obiettivo da tempo perseguito nella ricerca di nuovi modulatori in quanto tali concentrazioni sono considerate normali e sono tipiche dei portatori sani, che non hanno la malattia.

Tale riduzione si è verificata in più della metà dei bambini e in circa un terzo dei pazienti di età > a 12 anni trattati con la combinazione “vanza triple”, che per di più ha dimostrato essere ben tollerata sia in età pediatrica che in età adulta, con bassa frequenza di eventi avversi importanti, e comunque sovrapponibile a quella osservata per ETI.

Vertex intende quindi intraprendere le azioni necessarie per l’approvazione di questa triplice combinazione di modultori CFTR di nuova generazione per i pazienti con genotipo elegibile di età superiore ai 6 anni.

Carla Colombo