Anche quest’anno, grazie al supporto dell’Associazione LIFC Lombardia ODV, ho potuto partecipare al Congresso della Società Europea di Fibrosi Cistica, che si è tenuto a Glasgow dal 5 all’8 Giugno u.s. In sintesi, si può dire che il meeting ha affrontato gli argomenti scottanti o emergenti che la comunità FC sta o dovrà affrontare in seguito al crescente uso dei modulatori, limitatamente ai paesi che hanno la possibilità di fornire questi farmaci costosi ai loro cittadini con FC. 

In questo report riferirò su tre punti rilevanti, di cui si è parlato nelle sessioni plenarie, e che sono stati anche ripresi in dettaglio in vari simposi e workshop:

1) situazione attuale e prospettive future dei modulatori CFTR e di altre terapie rivolte alla correzione del difetto di base per i pazienti che non hanno mutazioni  responsive ai modulatori (terapie genetiche)
2) descrizione dei problemi gastroenterici che hanno acquisito maggiore importanza e predominanza rispetto a quelli polmonari, che generalmente si sono attenuati nei pazienti in terapia con modulatori, e le strategie che si intendono adottare per conoscerli e trattarli meglio.
3) Crescente rilevanza dei problemi legati all’invecchiamento dei pazienti, in particolare tumori e problemi cardiovascolari

1) punto sui modulatori disponibili
Come ho già riferito in un precedente report (Dicembre 2023), la prescrizione della triplice terapia (Elezacaftor, Tezacaftor,  Ivacaftor abbreviata ETI) in Europa (in commercio come KAFTRIO® in regime di combinazione con Ivacaftor) è possibile solo per i pazienti con almeno una mutazione F508del, e a fine 2023 Vertex ha presentato a EMA (Agenzia Europea per i medicinali) la richiesta di estensione dell’attuale indicazione per KAFTRIO® anche a pazienti senza F508del, ma portatori di mutazioni rare del gene CFTR responsive al trattamento sulla base di dati clinici e/o in vitro. Cosa che avviene già negli Stati Uniti, dove la FDA ha autorizzato l’uso dei modulatori in persone con mutazioni risultate ”responsive” in vitro”, estendendo la prescribilità ad altre 183 mutazioni. La risposta dell’EMA dovrebbe arrivare nel corso del 2025.

Un grosso input all’estensione della prescrivibilità di ETI è stato quindi ottenuto grazie alla determinazione di efficacia in vitro. Fred Van Goor (vice presidente della ricerca in FC di Vertex) ha illustrato la validità delle prove di efficacia in vitro in cellule FRT (Fisher rat thyroid), che sono quindi considerate un buon modello predittivo della risposta clinica nei pazienti. E anche i risultati di 2 trials da poco conclusi (VERTEX 124 e 125) condotti in pazienti con mutazioni responsive in vitro, hanno dimostrato effetti benefici del trattamento con ETI, nonostante l’assenza di mutazione F508del. 

Un importante studio è stato condotto in Francia dove, nell’ambito di un programma compassionevole è stata dimostrata l’efficacia di ETI in soggetti con malattia polmonare severa, senza mutazione F508del, e portatori di mutazioni rare tra cui alcune varianti non approvate da FDA negli Stati Uniti. Per esempio la mutazione N1303K, che è la seconda mutazione per frequenza fra i pazienti FC in Italia dopo F508del. 

Oggi oltre il 90 % dei pazienti FC hanno mutazioni responsive a ETI e i non responders (7-10% dei pazienti) sono soprattutto residenti in paesi a basso o medio reddito (America Latina, Medio Oriente, alcuni paesi mediterranei), dove è più alta la frequenza di mutazioni che comportano mancata sintesi della proteina CFTR o con effetti non ancora definiti. L’impegno a sviluppare in tempi rapidi terapie efficaci per questi pazienti è massimo e numerosi trials di terapia genetiche sono attualmente in corso.

Sono in corso anche studi per recuperare ulteriormente la funzione della proteina CFTR con lo sviluppo di nuovi modulatori più efficaci, con l’obiettivo di ridurre le concentrazioni di cloro nel sudore al di sotto della soglia diagnostica per FC, che è risultato essere un ottimo indice di risposta. A questo proposito la nuova triplice terapia (Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor), di cui ho scritto a marzo u.s., è risultata più efficace di ETI nel normalizzare le concentrazioni di cloro nel sudore.

Un altro grosso problema è rappresentato dall’ineguaglianza nell’accesso ai modulatori nel mondo.
È noto che l’andamento clinico della malattia è diverso nei paesi a elevato reddito rispetto a quelli a reddito medio basso. Uno studio recente ha utilizzato dati dei registri nazionali dei pazienti FC residenti in Sud Africa (paese a reddito medio basso, con disparità sociali molto elevate) e in Canada (paese a reddito elevato). Sono stati scelti i dati relativi all’anno 2018 per caratterizzare le eventuali disparità esistenti tra questi due paesi prima che fossero disponibili i modulatori CFTR. Lo studio ha rilevato importanti differenze in termini di stato nutrizionale e funzione respiratoria, con frequenza di malnutrizione quasi doppia e FEV1 più basso di quasi 9 punti percentuali nei pazienti sudafricani rispetto ai pazienti canadesi. Ci si aspetta che queste disparità si siano accentuate negli anni più recenti per il crescente uso dei modulatori limitatamente ai paesi a reddito più elevato.
L’autore principale di questo lavoro (Marco Zampoli, del Dipartimento di Pediatria dell’Università di Cape Town) ha descritto la situazione attuale in Sud Africa nella sessione plenaria conclusiva del congresso. In Sud Africa (come in molti paesi a basso reddito) non vi è accesso ai farmaci modulatori a causa dei costi elevati, e nemmeno ai generici, che possono essere messi in commercio solo quando la specialità medicinale originale non è più coperta da brevetto.
Non tutti i paesi del mondo riconoscono la brevettabilità dei farmaci, ma il brevetto è necessario per favorire la ricerca. Difficilmente un’azienda farmaceutica investirebbe in ricerca se non avesse la garanzia di godere di un periodo di esclusività per recuperare un po’ del tempo speso nello sviluppo e nella registrazione del farmaco.
In Argentina non è consentita la brevettabilità dei farmaci, ed è possibile utilizzare liberamente correttori e potenziatori “generici”, che però non possono essere esportati in paesi dove c’è brevetto.
Un paziente sudafricano, sostenuto dalla Associazione dei pazienti, si è rivolto all’Alta Corte, chiedendo di  “sospendere” la protezione brevettuale per i farmaci  modulatori  in Sud Africa e consentire così l’importazione del generico anche in presenza del brevetto.
La richiesta è stata motivata dal fatto che dopo tanti anni in cui i prezzi  dei modulatori sono stati molto elevati, garantendo il rientro dell’investimento, mantenere questi prezzi escludendo dalla prescrittibilità i paesi meno ricchi non è eticamente accettabile, perché la salute dei pazienti viene prima dell’interesse commerciale. E così, per i pazienti sudafricani è divenuto possibile acquistare i generici in Argentina. Inoltre si è pensato di sfruttare la nota interazione tra modulatori e claritromicina, che è un forte inibitore del metabolismo del farmaco.  La disperazione e frustrazione di non poter accedere a questi nuovi farmaci come nei paesi a reddito più elevato, hanno stimolato lo ricerca di una nuova strategia che ha consentito di ridurre la dose e il costo della triplice terapia, ottenendo comunque benefici clinici e meno effetti collaterali.

2) I problemi gastroenterologici hanno acquisito maggiore importanza e predominanza
La seduta plenaria di apertura del meeting è stata dedicata ai problemi gastroenterici, presenti in circa l’85% dei pazienti e che stanno acquisendo importanza crescente. Infatti, se la terapia con modulatori ha senza dubbio importanti effetti benefici sui problemi polmonari, altrettanto non può dirsi dei problemi gastroenterici che sono quanto mai variegati e la cui frequenza e severità aumenta con l’età: oltre ai problemi pancreatici (insufficienza pancreatica, pancreatite), epatici  (ipertensione portale con o senza cirrosi), reflusso gastro-esofageo, disturbi della motilità intestinale che sono alla base di gastroparesi, infiammazione intestinale, sindrome da contaminazione batterica, stipsi e ostruzione intestinale.
Tanto da portare la CFF a raccomandare la presenza nel team multidisciplinare di un gastroenterologo dedicato che abbia esperienza nella gestione di questi problemi talvolta complessi e di difficile trattamento.

I trial clinici sulla triplice combinazione (ETI) e l’esperienza clinica dopo la sua commercializzazione hanno dato risultati discordanti sugli effetti sul tratto gastroenterico. Nello studio multicentrico osservazionale prospettico Promise in 438 pazienti di età >12 anni e almeno una mutazione F508del, dopo sei mesi di terapia non è stato documentato miglioramento dell’insufficienza pancreatica, mentre le concentrazioni di calprotectina fecale (un marker di infiammazione intestinale) si sono ridotte. Per quanto riguarda i sintomi gastroenterici il miglioramento è stato modesto, tranne che in pazienti con sintomi severi prima di iniziare la terapia con ETI. Altri studi, che hanno utilizzato questionari sviluppati specificatamente per la FC hanno riportato miglioramenti clinicamente più rilevanti.
D’altra parte, anche per altre terapie rivolte ai problemi gastroenterici, gli studi clinici condotti sono stati scarsi e poco risolutivi, soprattutto a causa della mancanza di parametri di efficacia validi e facilmente utilizzabili.  La Cystic Fibrosis Foundation (CFF) ha pertanto lanciato un programma ad hoc (CFF digest program) e ha istituito un gruppo di lavoro per l’individuazione di parametri diagnostici più efficaci e obiettivi, essenziali anche per valutare nuove terapie e per la diagnosi precoce di vari tipi di tumori.

In sessione plenaria, sono stati presentati dati epidemiologici in larghe coorti di pazienti indicativi di un rischio aumentato per tumori del tratto gastroenterico nei pazienti FC e forse anche nei portatori sani, soprattutto tumori del colon e del retto e tumori del pancreas e della colecisti. 

Vi è crescente evidenza che tale predisposizione a sviluppare tumori possa essere correlata al difetto di base: la proteina CFTR è infatti coinvolta in numerosi processi fondamentali della cellula , tra cui ia differenziazione cellulare e la transizione epiteliale-mesenchimale (cambiamento morfologico che conferisce alla cellula tumorale una maggiore capacità invasiva) e questo suggerisce che CFTR potrebbe svolgere una funzione antitumorale, mentre se non funzionante potrebbe promuovere lo sviluppo di tumori. Di ciò ha parlato Margarida Amaral, Professore di Biologia Molecolare alla Facoltà di Scienze dell’Università di Lisbona, concludendo che siamo davanti a una nuova sfida, che richiede innanzitutto di comprendere meglio la relazione tra perdita di funzione della proteina CFTR e carcinogenesi.
Il recupero della funzione di CFTR indotto dai modulatori potrebbe quindi ripristinare gli effetti antitumorali della proteina difettosa, con mantenimento dello stato epiteliale e con prevenzione della transizione epiteliale-mesenchimale e dei tumori, e si ipotizza che modulatori più potenti potrebbero essere ancora più efficaci a questo proposito.

Sul piano clinico, per i tumori del colon e del retto sono già da alcuni anni raccomandati programmi di screening e un altro campo di ricerca su cui si punta consiste nell’identificare test non invasivi (su siero o su feci), per la loro identificazione precoce in pazienti senza sintomi.

Sono stati presentati dati di uno studio australiano che indicano però che la ricerca del sangue occulto nelle feci non è sufficientemente sensibile per identificare precocemente questi tumori e attualmente lo screening si basa sull’esame endoscopico (retto colonscopia) raccomandata a partire dall’età di 40 anni, e dall’età di 30 in pazienti trapiantati, nei quali il rischio è ancora più elevato. Nei pazienti FC è richiesta una preparazione molto intensa e accurata alla colonscopia affinché l’esame sia attendibile.
È stato anche riportato un rischio aumentato di tumori testicolari. 

Tutto ciò non deve creare allarmismi, ma indurre a un atteggiamento di consapevole vigilanza. Infatti, il rischio assoluto di tumori è ancora basso, ma potrebbe aumentare con il continuo miglioramento della sopravvivenza e l’invecchiamento della popolazione, ben documentato dai dati dei Registri. E quindi, come già avviene da tempo per la popolazione generale, anche nei pazienti FC sono da promuovere gli screening per i tumori della mammella (con mammografia) e della cervice uterina (con PAP test). 

3) Crescente rilevanza dei problemi legati all’invecchiamento dei pazienti FC

Molti altri studi sono in corso sui problemi potenzialmente emergenti con l’invecchiamento della popolazione di adulti, ai quali sono stati dedicati diversi interventi in seduta plenaria di apertura, con particolare riguardo a quelli legati al diabete (la cui frequenza aumenta con l’età, con almeno il 50% dei pazienti che sviluppano diabete in età adulta) e alla patologia cardiovascolare. Si parte dal concetto che i problemi legati all’invecchiamento (cardiovascolari e cognitivi, articolari e muscoloscheletrici) si aggiungono a quelli della FC, malattia multisistemica complessa, caratterizzata da diverse perturbazioni metaboliche, indotte dall’infiammazione  cronica, eccessiva produzione di ROS (composti dell’ossigeno a elevata attività ossidante), alterazioni del metabolismo del glucosio e degli acidi grassi essenziali e crescente sviluppo di sindrome metabolica ed obesità, indotte da errate abitudini di vita (dieta iperlipidica ipercalorica e scarsa attività fisica) e accentuate dall’uso dei farmaci modulatori.

È stato documentato però che il rischio di sviluppare grave patologia cardiovascolare nell’arco di 10 anni non è più elevato nei pazienti FC rispetto alla popolazione generale (di pari età e sesso) e in generale vi è ottimismo circa la salute dei pazienti FC anziani: siamo infatti oggi in grado di ridurre il grado di infiammazione sistemica, il controllo metabolico del diabete è molto più facile grazie ai nuovi presidi tecnologici (monitoraggio continuo della glicemia, pompe di infusione per la terapia insulinica), che consentono di somministrare la dose necessaria in tempo reale.
La dieta ha un ruolo preventivo importante e le nuove linee guida nutrizionali da poco pubblicate (presentate per esteso al congresso e alla cui stesura ha contribuito anche la sottoscritta) hanno modificato le raccomandazioni dietetiche proponendo una dieta da stabilire su base individuale, più sana ed equilibrata, e un esercizio fisico regolare. È necessario acquisire consapevolezza sul rischio cardiovascolare, e quindi prestare attenzione a fattori di rischio quali la ipercolesterolemia e la ipertensione arteriosa. Anche l’apporto di sale (NaCl) richiede nuova attenzione con l’uso dei modulatori che ne riducono le perdite con il sudore. Infine è necessario preservare il rene, limitando l’uso di farmaci nefrotossici, e attuare lo screening per i tumori, di cui sopra di è detto.

Nella parte conclusiva del congresso è stata proclamata Presidente della Società Europea la Prof.ssa Jane Davies, Direttore del Centro pediatrico al Royal Brompton Hospital di Londra, e che da anni lavora per la FC partecipando ai più importanti trials di terapia genica e sui nuovi farmaci modulatori, soprattutto in età pediatrica.

Carla Colombo, Consulente Scientifico di LIFC Lombardia