È Recente la notizia che Vertex ha presentato a EMA (Agenzia Europea per i medicinali) la richiesta di estensione dell’attuale indicazione per KAFTRIO® in regime di combinazione con Ivacaftor per il trattamento dei pazienti con Fibrosi Cistica di età superiore a 2 anni senza mutazione F508del, ma portatori di mutazioni rare del gene CFTR responsive al trattamento sulla base di dati clinici e/o in vitro.
La domanda sarà ora esaminata dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP), che esprimerà un parere in merito all’approvazione della domanda di estensione da parte della Commissione Europea.  

Qui di seguito il commento da parte di Carla Colombo, Consulente Scientifico di LIFC Lombardia: 

Lo sviluppo di farmaci modulatori della proteina CFTR, iniziato da più di 10 anni, rappresenta una pietra miliare nel progressivo miglioramento del trattamento della FC, e ha consentito l’opportunità prima inesistente di trattare il difetto di base della malattia in molti pazienti con FC. 

Essendo la FC una malattia monogenica, lo sviluppo di una terapia genica con sostituzione del gene alterato con un gene sano, avrebbe rappresentato un’opzione terapeutica per tutte le persone affette, a prescindere dal loro genotipo (terapia agnostica). Ciò si è rilevato più difficile del previsto, nonostante i numerosi studi che hanno impegnato i ricercatori per molti anni, mentre sono stati i farmaci modulatori, mirati a correggere la proteina CFTR alterata a causa di mutazioni specifiche del gene CFTR, a dare per primi benefici clinici molto rilevanti e mai prima osservati.

In particolare, la ricerca sui farmaci modulatori si è focalizzata su tre diverse categorie di genotipi: omozigosi per la mutazione più frequente F508del (delta F508 presente su entrambi gli alleli ereditati dai genitori), eterozigosi composta per F508del (delta F508 presente su solo uno degli alleli ereditati dai genitori), e, infine, genotipi caratterizzati da assenza della mutazione F508del su entrambi gli alleli.

I modulatori attualmente disponibili sono stati approvati in seguito alla dimostrazione della loro efficacia nell’ambito di studi clinici controllati, randomizzati, con placebo, su ampie popolazioni di pazienti e sono prescrivibili alle persone con genotipo appartenente alle prime due categorie. Quindi è richiesta la presenza di almeno una mutazione F508del, in quanto questi farmaci (soprattutto quelli definiti altamente efficaci) sono in grado di recuperare almeno in parte la funzione della proteina CFTR alterata da questa mutazione. I modulatori ad elevata efficacia sono quindi prescrivibili alla maggioranza delle persone con FC, una percentuale compresa tra il 90% (nel Nord America) e il 70% circa (nei paesi mediterranei, compresa l’Italia, dove la mutazione F508del è meno diffusa). 

Grazie ai risultati positivi di trial clinici condotti in età pediatrica, anche l’età alla quale possono essere prescritti si è progressivamente abbassata e nello stesso comunicato di Vertex è anche annunciata l’approvazione da parte della Commissione Europea dell’utilizzo di Kaftrio in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni.

Resta quindi il problema dell’impossibilità di prescrivere il trattamento a persone che non siano portatrici di almeno una mutazione F508del. Si tratta di un gruppo di persone geneticamente molto eterogeneo, che include soggetti portatori di una grande varietà di mutazioni rare, per cui è praticamente impossibile valutare l’efficacia dei modulatori in studi clinici controllati con adeguata numerosità di pazienti geneticamente omogenei.

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA), l’ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti farmaceutici, ha autorizzato l’uso dei modulatori in persone con mutazioni risultate ad essi responsive” in vitro”, ossia su cellule che esprimono determinate mutazioni e sulle quali viene testato il trasporto di cloro.
La risposta “in vitro” ai modulatori è stata definita dal riscontro di un aumento del trasporto del cloro superiore al 10%Con questo approccio, è stato possibile estendere la prescribilità di questi farmaci ad oltre 150 mutazioni del gene CFTR.

Invece in Europa, EMA non ha considerato sufficiente ai fini dell’estensione della prescrivibilità l’evidenza di efficacia basata esclusivamente su prove di laboratorio, ma ha richiesto dati di evidenza clinica. La richiesta di estensione accolta da EMA a Novembre è stata quindi presentata insieme ai risultati di uno studio clinico di fase 3 (Vertex VX21-445-124: Evaluation of Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) in Cystic Fibrosis Subjects Without an F508del Mutation) che ha arruolato persone con FC di età superiore ai 6 anni senza mutazione F508del, ma con mutazioni responsive a KAFTRIO®. Allo studio, randomizzato e controllato con placebo, hanno partecipato centri canadesi, svizzeri ed europei (dei quali 11 italiani, inclusi i 2 centri del Policlinico di Milano). Questo studio ha dimostrato che KAFTRIO® in combinazione con Ivacaftor è associato a un miglioramento statisticamente significativo, della funzionalità polmonare rispetto ai controlli che assumevano placebo ed è stato generalmente ben tollerato.
Il dossier di presentazione della richiesta include anche i dati di efficacia post-marketing, ottenuti quindi dopo che i modulatori sono stati approvati ed entrati in commercio: si tratta di dati provenienti dal registro nordamericano dei pazienti FC, relativi a persone con mutazioni CFTR non-F508del responsive a KAFTRIO® in trattamento con il farmaco (commercializzato negli USA con il nome di TRIKAFTA®). Infine, il dossier presentato include dati in vitro ottenuti con il modello di laboratorio che è stato alla base dell’approvazione dell’indicazione per le mutazioni rare negli Stati Uniti.

Ora la richiesta verrà esaminata dal CHMP (Commission for Medicinal Products for Human Use) e, in caso di parere positivo e la successiva approvazione da parte della Commissione Europea, che concede le autorizzazioni centralizzate all’immissione in commercio dei farmaci nella UE, l’estensione della prescribilità permetterà che 2.800 pazienti con FC di età pari o superiore a 2 anni in Europa potranno avere accesso per la prima volta a un trattamento in grado di agire sul difetto di base della FC.
Resta da vedere se EMA accetterà l’estensione di prescribilità per tutte le mutazioni per le quali è stata fatta richiesta. In passato alcune mutazioni non sono state approvate, perché i dati a supporto della richiesta erano basati esclusivamente da prove in vitro.